Вы здесь

Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии : Диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция

Автор: 
Иомдина Елена Наумовна
Тип работы: 
Докторская
Год: 
2000
Артикул:
1000300846
129 грн
(417 руб)
Добавить в корзину

Содержимое

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.............................................................5
ГЛАВА 1. ВОЗМОЖНОСТИ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕЗА ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МИОПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 18
1.1. Основные направления исследований в области биомеханики глаза... 18
1.1.1. Биомеханика роговицы.......................................19
1.1.2. Биомеханика хрусталика.....................................23
1.1.3. Биомеханика стекловидного тела и сосудистой оболочки.......25
1.1.4. Биомеханические аспекты физиологии и патологии внутриглазного давления. Ригидность глаза......................................28
1.1.5. Биомеханическое моделирование и биомеханические свойства склеры..........................................................33
1.2. Биомеханические исследования патогенеза миопии.................40
1.3. Структурные и биохимические особенности склеры как мягкой биологической ткани в норме и при миопии............................45
1.3.1. Морфологические особенности склеры.........................47
1.3.2. Биохимические показатели склеры при миопии.................51
1.3.3. Роль микроэлементов в метаболизме склеральной ткани........55
1.3.4. Перекисное окисление липидов и антиокислительная защитная система как факторы, регулирующие метаболизм склеральной оболочки глаза...........................................................64
1.4. Возможности хирургического и безоперационного укрепления склеры при прогрессирующей миопии..........................................67
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО И КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ....................................73
2.1. Материал экспериментальных исследований........................73
2.2. Материал клинических исследований..............................78
2.3. Методы экспериментальных и клинических исследований............80
2.3.1. Методы биомеханических исследований........................81
2.3.2. Методы биохимических исследований..........................89
2.3.3. Методика исследования уровня поперечной связанности склеры.. 96
2.3.4. Методы морфологических исследований........................99
3
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СКЛЕРЫ ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ И ПРИ МИОПИИ..................102
3.1. Исследование особенностей упруго-прочностных характеристик склеры глаз с миопической рефракцией.....................................102
3.2. Исследование содержания основных биополимеров и уровня поперечной связанности нормальной и миопической склеры............112
3.3. Исследование микроэлементного состава склеральной и сосудистой оболочек глаза в норме и при миопии...............................118
ГЛАВА 4. ПРИЖИЗНЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КОРНЕОСКЛЕРАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА ПРИ МИОПИИ И ИХ СВЯЗИ С НЕКОТОРЫМИ БИОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ............................133
4.1. Диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения коэффициента деформации склеральной капсулы глаза.......................................................134
4.2. Офтальмомеханография - новый способ прижизненной оценки биомеханического статуса оболочек глаза...........................136
4.2.1. Механико-математическое моделирование нагружения корнеосклеральной оболочки глаза..............................137
4.2.2. Устройство для исследования биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы глаза при миопии....................146
4.3. Исследование обмена микроэлементов при миопии................155
4.3.1. Микроэлементный состав волос детей и подростков с прогрессирующей миопией.......................................155
4.3.2. Микроэлементы в слезной жидкости детей и подростков с прогрессирующей миопией.......................................165
ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА БИОМЕХАНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СКЛЕРЫ.............................173
5.1. Экспериментальная медикаментозная коррекция биомеханических свойств склеры....................................................174
5.1.1. Исследование склероукрепляющего действия состава, содержащего препарат купир.............................................. 176
5.1.1.1. Морфологические исследования экспериментальных глаз после инъекции состава, содержащего купир.......................182
5.1.1.2. Влияние состава с купиром на биомеханические и биохимические свойства склеры.............................190
5.1.2. Исследование склероукрепляющего действия состава, содержащего препарат хонсурид.............................................195
4
5.1.2.1 Морфологическое исследование экспериментальных глаз после инъекции состава, содержащего хонсурид.....................202
5.1.2.2. Биохимические исследования экспериментальных глаз после инъекции состава, содержащего хонсурид.....................209
5.1.2.3. Исследование уровня поперечной связанности склеры после инъекции состава, содержащего хонсурид.....................213
5.1.2.4. Биомеханические исследования склеры после после инъекции состава, содержащего хонсурид............................ 215
5.1.3. Исследование склероукрепляющего действия состава, содержащего а-токоферол....................................................217
5.1.3.1. Биохимические, биомеханические и морфологические исследования склеры после инъекции состава, содержащего а-токоферол....................................................221
5.1.4. Разработка средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза 226
5.2. Экспериментальная разработка и обоснование эффективности повторных склероукрепляющих инъекций...............................232
5.2.1. Морфологическое изучение экспериментальных глаз после повторных склероукрепляющих инъекций...........................235
5.2.2. Влияние повторных склероукрепляющих инъекций на биомеханические и биохимические показатели склеры..............237
5.3. Экспериментальное обоснование хирургического укрепления склеры трансплантатом, обработанным полимерной композицией................241
5.3.1. Влияние обработки трансплантата полимерной композицией на его упруго-прочностные свойства....................................243
5.3.2. Морфологические особенности репаративных процессов при склеропластике с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией.........................................243
5.3.3. Воздействие склеропластики с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией, на биомеханические свойства склеры.........................................................248
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................251
ВЫВОДЫ.............................................................268
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
273
5
ВВЕДЕНИЕ
Склеральная оболочка является основной опорной структурой глазного яблока, и естественно, что нарушение ее биомеханического статуса может играть существенную роль в развитии определенных офтальмопатологий. В частности, одним из ведущих патогенетических факторов возникновения и прогрессирования миопии, сопровождающегося удлинением глазного яблока в передне-заднем направлении, является растяжение и ослабление склеральной оболочки глаза, связанное с развитием в ее соединительной ткани дистрофического процесса (Э. С. Аветисов, 1986).
Актуальность исследования
Тот факт, что прогрессирующая близорукость широко распространена и нередко приводит к тяжелым последствиям, включая инвалидность (Е. С. Либман и соавт., 1990), обусловливает необходимость глубокого и комплексного изучения свойств склеры как в норме, так и при миопии. Это откроет путь к ранней диагностике неблагоприятного течения миопии, позволит разработать новые эффективные методы укрепления склеры и тем самым повысит действенность профилактики и результативность лечения прогрессирующей миопии. В этой связи возможность объективной прижизненной оценки биомеханического состояния склеральной оболочки глаза приобретает особую важность.
В естественных условиях элементы склеры живого глаза находятся в некотором напряженно-деформированном состоянии, определяемом внутриглазным давлением и механическими свойствами склеральной ткани, а также анизотропией и неоднородностью этих свойств (Ю. Ж. Саулгозис, 1981, Е. Н. Иомдина, 1984, А. Агстедаэ а/,, 1987). Ключевые различия в биомеханических характеристиках склеры глаз с нормальной и миопической рефракцией, существенные для развития миопии, до настоящего времени четко не установлены, а биохимические механизмы возникновения биомеханических нарушений остаются до сих пор неясными.
В то же время поиск эффективных средств и методов воздействия на склер/ с целью коррекции ее биомеханического состояния невозможен без определения нарушенных при прогрессирующей миопии звеньев
метаболизма, приводящих к деструктивным изменениям соединительнотканных структур склеры.
Цель и задачи работы
В связи с вышеизложенным была поставлена цель изучить
биомеханические свойства склеры при миопии, определить биохимические механизмы, вызывающие нарушения ее биомеханического статуса, и на этой основе экспериментально разработать эффективные способы
укрепления склеральной ткани.
Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи.
1. Исследовать особенности упруго-прочностных характеристик
изолированной склеральной ткани глаз с миопией и выделить
основные биомеханические критерии, отличающие ее от
нормальной склеры.
2. Изучить связь биомеханических параметров с содержанием _ основных биополимеров (коллагена и гликозаминогликанов) и с
уровнем надмолекулярного поперечного связывания в различных областях нормальной и миопической склеры.
3. Определить основные закономерности распределения микроэлементов в склеральной и сосудистой оболочке нормальных и миопических глаз, а также оценить их роль в формировании биомеханических свойств склеральной ткани.
4. Оценить диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения «коэффициента деформации склеры» у пациентов с различным течением миопического процесса.
5. Построить механико-математическую модель напряженно-деформированного состояния склеральной оболочки в условиях ее
локального нагружения как теоретическую основу для разработки адекватного метода клинического исследования биомеханических параметров склеры.
6. Разработать способ прижизненной оценки биомеханических свойств оболочек глаза пациентов с различной клинической рефракцией, сконструировать и изготовить устройство для осуществления этого способа.
7. Изучить связь между биомеханическим статусом оболочек глаз детей и подростков с прогрессирующей миопией и содержанием в волосах и слезе тех микроэлементов, которые участвуют в синтезе коллагена, поперечном связывании надмолекулярных соединительно-тканных структур, а также в системе антиоксидантной защиты.
8. Разработать в эксперименте способ местного пролонгированного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза с целью коррекции ее биомеханических свойств склероукрепляющие инъекции (ИСУ) вспенивающейся полимерной композиции с лекарственными препаратами.
9. Разработать склероукрепляющие составы для ИСУ при прогрессирующей миопии, включающие препараты, которые влияют на различные звенья метаболизма склеры (синтез коллагена, содержание микроэлементов, поперечную связанность коллагенового волокна, уровень антиоксидантной защиты), и оценить их эффективность в эксперименте на животных.
10. Экспериментально оценить возможность повторных ИСУ при прогрессирующей миопии и их эффективность
11. Экспериментально разработать метод обработки склеральных трансплантатов, повышающий их биомеханическую устойчивость и обеспечивающий высокий склероукрепляющий эффект склеропластической операции при прогрессирующей близорукости.
8
Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач комплексом биомеханических, биофизических и биохимических методов были исследованы 153 трупных глаза человека в возрасте от 0 до 55 лет, в том числе 32 глаза с установленной миопией от -1.0 до -16.0 дптр., всего 928 образцов изолированной склеральной ткани и хориоидеи. Из них 419 образцов склеры 98 глаз были использованы для определения ее упруго-прочностных показателей, 288 образцов склеры 48 глаз - для определения содержания коллагена и гликозаминогликанов, 157 образцов склеры и 24 хориоидеи 46 глаз - для определения концентрации микроэлементов, 40 образцов склеры 16 глаз - для определения уровня поперечной связанности.
Были проведены также параллельные прижизненные биомеханические и биохимические исследования состояния корнеосклеральной капсулы 256 глаз лиц 7-40 лет с различной клинической рефракцией. Из них 95 глаз 50 пациентов с миопией 5.5-26.6 дптр и различным течением миопического процесса обследованы ультразвуковым методом с целью определения «коэффициента деформации склеры» (КДС). 76 глаз 42 пациентов, из которых 30 человек с миопией 0.5-15.0 дптр и 12 человек с эмметропией и гиперметропией слабой степени,- обследованы методом офтальмомеханографии для получения зависимости «напряжение-деформация» оболочек глаза. Кроме того, проведены клиникобиохимические исследования 157 пациентов с миопией 0.5-15.0 дптр и 50 человек с эмметропией и гиперметропией слабой степени, включающие определение микроэлементного состава 250 образцов волос и 156 проб слезной жидкости.
Комплексному биомеханическому, биохимическому, биофизическому и морфологическому исследованию были подвергнуты также 294 глаза кроликов породы "шиншилла". Из них 182. глаза составили шесть опытных групп. В первой группе на 50 глазах была произведена склероукрепляющая инъекция (ИСУ) нового состава, содержащего координационное соединение
9
меди с пиридоксином (препарат купир). Во второй опытной группе на 43 глазах была произведена ИСУ с хонсуридом, действующим началом которого является высокомолекулярный гликозаминогликан хондроитинсерная кислота. В третьей опытной группе на 20 глазах была произведена ИСУ с препаратом антиоксидантного дествия -а-токоферолом. Четвертая группа - 26 глаз - была использована для проведения повторных ИСУ. В пятой группе на 29 глазах была проведена склеропластическая операция с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией. Шестую опытную группу составили 14 глаз, использованных для экспериментальной разработки нового средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазных лекарственных пленок (Г/1П) с эмоксипином и пиридоксином. 112 глаз кроликов были использованы в качестве контроля, из них на 70 глазах была произведена ИСУ без лекарственного препарата, на 18 глазах - склероп ласти ка интактным трансплантатом, на 10 глазах закладывались ГЛП «плацебо», 14 интактных глаз кроликов были использованы для определения нормального микроэлементного состава хориоидеи и склеры, а также уровня ее поперечной связанности. Всего в рамках эксперимента для биомеханических исследований было использовано 114 глаз (452 образца), для определения содержания коллагена - 54 глаза (162 образца) и интенсивности его биосинтеза - 52 глаза (156 образцов), для проведения морфологических исследований - 165 глаз, для микроэлементного анализа склеры и хориоидеи - 22 глаза (88 образцов), для определения уровня поперечной связанности склеры - 28 глаз (62 образца).
Новизна и научно-практическая значимость работы.
Работа представляет комплексное исследование, состоящее из трех разделов, первый из которых посвящен изучению биомеханических и биохимических особенностей изолированной склеральной ткани глаз с миопией, второй - прижизненному исследованию данных показателей у пациентов с миопической рефракцией, в третьем разделе изложены
10
результаты экспериментальной разработки различных средств воздействия на склеру с целью коррекции ее биомеханических свойств.
В результате проведенных исследований удалось установить основные упруго-прочностные показатели изолированной склеральной ткани глаз с миопией. Выявлено, что при миопии средней и высокой степени склера обладает достоверно меньшей, чем в норме, прочностью и упругостью в экваториальном отделе и в области заднего полюса. При сравнении возрастных показателей прочности и секущего модуля упругости было обнаружено, что растяжение склеральной оболочки при миопии, как правило, начинается с экваториальной области, и только затем в этот процесс вовлекается задний полюс глаза. Выявленная биомеханическая "уязвимость" зоны экватора обосновывает необходимость исследования в клинике именно этого участка склеральной оболочки для ранней диагностики прогрессирующего характера течения миопии.
Впервые показано, что в задне-экваториальных отделах склеральной оболочки упругая и пластическая составляющие деформации перераспределяются: по сравнению с нормальной тканью область
обратимых деформаций сокращается в 1.5-2 раза, а область необратимых деформаций в 1.5-2.5 раза возрастает. При этом пороговые значения напряжений, при которых зависимость о(е) («напряжение-деформация») переходит в область необратимых деформаций, оказываются достоверно более низкими, чем в норме. На этом основании величина напряжения и соответствующая ему величина деформации, при которых зависимость о(с) для экваториального отдела склеры переходит в область необратимых деформаций, может рассматриваться как основной биомеханический критерий, отличающий миопическую склеру от нормальной. В связи с этим определение данного показателя должно стать основной задачей диагностики нарушений биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки в условиях живого глаза.
11
Выявленные нами биомеханические изменения склеральной капсулы глаза, очевидно, обусловлены пониженным при миопии средней и высокой степени содержанием коллагена и гликозаминогликанов (ГАГ) в области экватора и заднего полюса глаза. Кроме того, впервые проведенные измерения уровня поперечной связанности склеральной ткани показали уменьшение на 12-15% числа сшивок, стабилизирующих надмолекулярные структуры, преимущественно в задне-экваториальных отделах склеры. Эти нарушения могут быть связаны с дисбалансом некоторых микроэлементов, участвующих в метаболизме соединительной ткани.
Обнаружено, что склеральная ткань в норме характеризуется значительной вариативностью в распределении микроэлементов, однако наиболее часто встречается такое соотношение, при котором наименьшие концентрации элементов наблюдаются в экваториальном отделе, а наибольшие - в области заднего полюса глаза. Впервые проведенный топографический микроэлементный анализ миопической склеры взрослых позволил установить, что она отличается от нормальной как типом распределения микроэлементов, так и их составом. Обнаружено, что в склере исследованных миопических глаз отсутствуют три микроэлемента -алюминий, бор и хром. Как и в норме, в миопической склере микроэлементы распределены неравномерно, однако, при миопии выявлен лишь один тип распределения: наиболее низкий уровень элементов, как правило, отмечается в экваториальном и заднем отделе, а наиболее высокий - в передней области. В экваториальном и заднем отделах склеры, а также в сосудистой оболочке исследованных глаз с высокой миопией выявлено достоверное снижение уровня цинка, меди, железа и некоторых других микроэлементов, принимающих непосредственное активное участие в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновом волокне, а также в функционировании антиокислительной защитной системы организма. Дисбаланс указанных микроэлементов, связанный с нарушением структуры склеры при миопии, является одним из
12
существенных факторов, обусловливающих изменение биомеханических характеристик склеры, т.е. ослабление ее опорных свойств. Эти данные позволяют глубже понять метаболические механизмы развития миопического процесса, а также служат патогенетической основой для разработки эффективных средств лечения этого заболевания.
Показано, что диагностические и прогностические возможности предложенного ранее Д. Г. Шенгелия (1978) ультразвукового способа определения «коэффициента деформации» склеральной капсулы глаза при миопии весьма ограничены, поэтому необходимо разработать новый более надежный метод прижизненного иследования биомеханических свойств оболочек глаза. С этой целью впервые построена рабочая биомеханическая модель напряженно-деформированного состояния склеры при локальном периодическом механическом воздействии. С помощью данной модели показано, что значимым биомеханическим показателем, определяющим переход зависимости о(с) в область необратимых деформаций, является отношение модуля упругости к коэффициенту ВЯЗКОСТИ (Е/л). Этот показатель можно количественно оценить, если измерить величины остаточных деформаций после двух последовательных циклов нагружения. Данная модель явилась теоретическим обоснованием для создания нового адекватного метода биомеханических исследований оболочек глаза в клинической практике - метода офтальмомеханографии (ОМГ). Для его применения сконструировано и изготовлено специальное, не имеющее аналогов устройство - офтальмомеханограф. Получаемые с помощью ОМГ биомеханические показатели (в первую очередь, отношение Е/л), являются объективным диагностическим и прогностическим критерием для выбора дальнейшей лечебной тактики, в частности, для решения вопроса о целесообразности укрепления склеры при миопии.
Прижизненные биомеханические и . биохимические исследования позволили установить, что изменение при миопии биомеханического статуса корнеоскперальной оболочки глаза связано с нарушением обмена (как
13
общим, так и непосредственно в органе зрения) ряда микроэлементов, в первую очередь, таких как медь, железо, цинк, алюминий, барий и хром, играющих важную роль в биосинтезе коллагеновых структур, в формировании стабилизирующих соединительную ткань поперечных связей, а также в функционировании оксидантно-антиоксидантной системы глаза.
Проводимый параллельно с биомеханическим исследованием корнеосклеральной капсулы глаза микроэлементный анализ проб волос и слезной жидкости пациентов с миопией может служить объективным критерием выбора адекватной склероукрепляющей терапии соединениями микроэлементов с целью стабилизации миопического процесса и профилактики развития его осложнений.
Разработан оригинальный способ местного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза, предусматривающий введение лекарственного препарата под тенонову капсулу глаза на базе вспенивающейся полимерной композиции, используемой для склероукрепляющих инъекций (ИСУ). Предложена методика депонирования лекарственного вещества в полимерной основе, которая обеспечивает его непосредственный и длительный контакт со склерой. Данный способ создает реальную возможность для целенаправленной и пролонгированной медикаментозной коррекции биомеханических характеристик патологически измененной склеральной ткани.
Экспериментально разработаны три состава для ИСУ, включающие базовую полимерную композицию и препараты, направленные на коррекцию нарушенных при прогрессирующей миопии звеньев метаболизма склеры. Среди них состав с препаратом купир - координационым соединением меди с пиридоксином - важнейшими компонентами, участвующими в процессах синтеза и посттрансляционных модификациях коллагена. Благодаря введению данного- состава в склере повышается концентрация меди, активизируются процессы синтеза коллагена, что приводит к ускорению формирования комплекса «склера-соединительная
14
ткань», уменьшению его деформируемости и повышению стабильности склеральной оболочки глаза как биомеханической конструкции. Проведенные экспериментальные исследования позволили использовать состав с купиром в клинической практике для склероукрепляющего лечения пациентов с прогрессирующей миопией.
Предложен и испытан на животных (кроликах) состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и компонент соединительной ткани - препарат хонсурид. Этот состав стимулирует синтез коллагена склеры, увеличивает число поперечных связей, стабилизирующих соединительно-тканные структуры, повышает уровень необходимых микроэлементов (меди, железа, бария, цинка), увеличивает биомеханическую стабильность склеральной оболочки глаза как механической конструкции.
Экспериментально разработан также состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и препарат антиоксидантного действия - а-токоферол. Введение данного состава повышает уровень антиоксидантной защиты глаза, а также оказывает незначительное стимулирующее влияние на синтез коллагена и формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах склеры, но сопровождается аллергической реакцией, что не позволяет рекомендовать данный состав для дальнейшего использования.
Разработано пролонгированное средство местной антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазные лекарственные пленки (ГЛП) с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом, обладающие выраженным антиоксидантным действием и не оказывающие какого-либо неблагоприятного влияния на структуры глаза. Полученные результаты позволяет рекомендовать данные ГЛП к использованию в клинической практике для лечения миопии и профилактики ее осложненного течения, а также для антиоксидантной терапии других патологических состояний глаза, связанных с активацией процессов перекисного окисления липидов.
15
Экспериментально показана безопасность и эффективность повторных ИСУ, установлен оптимальный интервал между инъекциями - 12-15 месяцев. Именно к этому сроку введенный пеноматериал полностью замещается новообразованной соединительной тканью, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность биосинтеза коллагена начинает снижаться. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы синтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры, тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ. На основании проведенных исследований повторные ИСУ были включены в систему склероукрепляющего лечения детей подростков с прогрессирующей миопией.
Экспериментально разработан способ обработки трансплантата для склеропластики полимерной композицией, оптимизирующий его биомеханические свойства. Предложенная обработка улучшает фиксацию трансплантата к поверхности склеры и ускоряет его приживление, стимулирует реваскуляризацию и образование фиброзной ткани, что в результате приводит к уменьшению деформируемости комплекса «склера-трансплантат».
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на международной конференции по медицинской биомеханике (Рига, 1986), на международном симпозиуме по миопии (Москва, 1988), на III Всесоюзной конференции по актуальным вопросам детской офтальмологии (Суздаль, 1989), на Всесоюзном симпозиуме «Синтетические полимеры медицинского назначения» (Киев, 1989), на IX конгрессе международного общества исследователей глаза (Хельсинки, 1990), на 1-ом Всемирном конгрессе по биомеханике (Сан Диего, 1990), на И-ом Всемирном конгрессе по биомеханике (Амстердам, 1994), на Ш-ем Всемирном конгрессе по биомеханике (Саппоро, 1998), на 1-ом научном семинаре по биомеханике
16
глаза (Москва, 1998), на научной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 1998), на конференции "Актуальные вопросы биомеханики зрительной системы человека" (С.-Петербург, 1999), на межотделенческой и научно-практической конференциях МНИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва, 2000).
Публикации
Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 23 центральных российских изданиях и 24 - в зарубежной печати.
В процессе работы разработаны и внедрены в практику новый состав для лечения прогрессирующей близорукости (патент РФ № 2012336, 1994, патент США №5 075 105, 1991 и Европейский патент № 0450080, 1994), способ лечения прогрессирующей близорукости (авторское свидетельство № 1680161, 1991), игла для склероукрепляющих инъекций (удостоверение на рационализаторское предложение отраслевого значения № 0-3092, 1987), устройство для инъекций лекарственных веществ в офтальмологической практике (патент РФ № 2053744, 1996 ), способ безоперационного укрепления склеры при прогрессирующей близорукости (патент РФ N2020907, 1994), устройство для исследования склеры и роговицы глаза (патент № 2008788, 1994), способ исследования
микроэлементного состава слезной жидкости (рац. предложение № 349, 1991), средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза (патент РФ № 2012336, 1996), устройство для исследования биомеханических свойств склеральной и роговой оболочек глаза (патент РФ № 2115758, 1998).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 316 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 482 источников, из них 220 работ отечественных и 262 работ, иностранных авторов. Иллюстративный материал представлен 30 таблицами и 60 рисунками.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Основные упруго-прочностные характеристики изолированной склеральной ткани глаз с миопией.
17
2. Результаты топографического исследования содержания основных биополимеров (коллагена и гликозаминогликанов) и микроэлементов, а также уровня поперечной связанности склеральной ткани глаз с миопией.
3. Механико-математическое моделирование напряженно-деформированного состояния склеры в условиях ее локального нагружения.
4. Метод прижизненного исследования биомеханических показателей корнеосклеральной оболочки глаз и устройство для его применения, диагностические и прогностические возможности метода.
5. Роль некоторых микроэлементов в формировании биомеханических свойств склеры при миопии.
6. Информационная ценность микроэлементного анализа проб волос и слезной жидкости для выбора адекватной склероукрепляющей терапии соединениями микроэлементов при прогрессирующей миопии.
7. Способ направленного воздействия на биомеханические свойства склеры - склероукрепляющая инъекция полимерной композиции с лекарственными добавками.
8. Составы, содержащие лекарственные препараты, направленные на коррекцию биомеханических свойств склеры при миопии.
9. Экспериментальная разработка средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза.
10. Экспериментальное обоснование безопасности и эффективности повторных склероукрепляющих инъекций.
11. Экспериментальная разработка способа оптимизации биомеханических характеристик трансплантата для хирургического укрепления склеры при прогрессирующей близорукости.
18
ГЛАВА 1. ВОЗМОЖНОСТИ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕЗА ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МИОПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
Новое направление биомеханических исследований, получившее развитие в последние годы, связано с созданием биомеханической модели прогрессирующей миопии. Эта модель, в основе которой лежит представление о патологии склеральной оболочки глаза как о факторе, определяющем возникновение и развитие прогрессирующей миопии, оказалась весьма эффективным инструментом для разработки патогенетических методов укрепления склеры при этом весьма распространенном заболевании.
Данное исследование ведется в рамках более широкого направления -биомеханики глаза, быстро развивающегося раздела биомеханической науки. В настоящей главе мы представим основные результаты, которые были получены в этой области, и попытаемся обозначить новые задачи, требующие своего решения с помощью идей и методов биомеханики глаза.
1.1. Основные направления исследований в области биомеханики глаза
Биомеханика - сравнительно молодая наука, сложившаяся на стыке трех дисциплин - биологии, медицины и механики. В ее основе лежит применение фундаментальных принципов. механики к функционированию биологических систем. К настоящему моменту уже произошло разделение биомеханики на отдельные специальности, упор в которых делается на изучении тех или иных органов и систем живых организмов. Плодотворность биомеханического подхода в кардиологии, травматологии и ортопедии, пульмонологии и других областях медицины обусловила интерес к биомеханике и со стороны офтальмологов.
Полученные к настоящему времени результаты решения с позиций биомеханики некоторых теоретических и прикладных проблем патологии
19
глаза подтверждают перспективность дальнейшего развития данного направления.
Глазное яблоко можно рассматривать как напряженно-упругую замкнутую композитную оболочку (корнеосклеральную капсулу глаза), заполненную внутриглазной жидкостью (влагой передней камеры и стекловидным телом). На эту оболочку действуют внутриглазное давление (ВГД) и экстраокулярные мышцы. В нормальных физиологических условиях глаз поддерживает сложившееся динамическое равновесие сил и механических напряжений, сохраняя тем самым свой биомеханический статус. К биомеханическим конструкциям, анатомически и физиологически связанным с корнеосклеральной оболочкой глаза, относятся аккомодационный аппарат, включающий хрусталик и его мышечно-связочный комплекс, а также дренажная система глаза.
Изучению биомеханических принципов функционирования глаза как единой физиологической системы, а также биомеханических свойств отдельных глазных структур в последние несколько лет уделяется все большее внимание.
1.1.1. Биомеханика роговицы
Роговица, выполняющая, как известно, вместе со склерой каркасную функцию и составляющая примерно 1/6 площади всей фиброзной капсулы, первой из глазных структур оказалась в поле зрения биомеханических исследований. Роговая оболочка - неоднородная анизотропная структура. Ее основная часть - сгрома - является высокоспециализированной соединительной тканью, которая сформирована параллельно расположенными (на расстоянии 20-40 нм друг от друга) коллагеновыми фибриллами, действующими как нагруженные опорные элементы, а также связующим веществом (С. Edmund, 1989; К. Buzard, 1992; Е. Spoerl, 1998). Тем самым напряженно-деформированное состояние ткани роговицы определяется, прежде всего, механическими свойствами самих волокнистых структур, их особой архитектоникой, внутри- и межмолекулярными связями,
20
а также ее биохимическим составом (М. Bordering et а!., 1975; I. Nash et а/., 1982; Y. Komai, T. Ushiki, 1991). Кроме того, важную роль в формировании биомеханического статуса роговицы . играют ее макропараметры (геометрическая форма и размеры, толщина, радиусы кривизны), характеризующиеся значительными колебаниями в зависимости от пола, возраста, клинической рефракции и т.п.. Так, у детей диаметр роговицы в среднем на 2 мм меньше, чем у взрослых, у женщин - на 0.1 мм меньше, чем у мужчин. Толщина нижней половины роговицы обычно меньше, чем верхней (А.И. Горбань, О.А. Джалиашвили, 1993). При миопии более 6.0 дптр. роговая оболочка тоньше, чем при эмметропии (Н. М. Сергиенко и соавт., 1987). Лимб роговицы асимметричен. Поэтому при построении биомеханических моделей, описывающих напряженное состояние роговицы и включающих область ее перехода в склеру (например, моделей радужно-роговичного угла) нужно учитывать достаточно большое число параметров, отражающих гетерогенность, анизотропность и асимметричность роговицы, а также воздействие на нее ВГД и глазодвигательных мышц.
Еще в XIX веке немецкие ученые N. Schelsko (1864) и, позднее, С. Ischreyt (1898) пытались оценить эластичность роговицы (а также склеры) животных и человека. В настоящее время эта задача приобрела особую актуальность, поскольку механические свойства ткани роговицы - существенный фактор, определяющий эффективность рефракционных и кератопластических операций.
В свете этой задачи предпринимаются попытки построить адекватную механико-математическую модель роговой оболочки, проводятся экспериментальные испытания образцов изолированной роговичной ткани, а также разрабатываются методы прижизненной клинической оценки биомеханического статуса роговицы.
Экспериментально показано, что материал роговицы отличается значительной биомеханической анизотропией и неоднородностью
21
(D. Cogan, V. Kinsey, 1942; K. Buzard, 1992). Зависимость "напряжение -деформация" обычно описывается уравнением
о=А[ехр(В£)-1],
где А и В- параметры регрессии (S. Nash etal, 1982; E. Sporl et al, 1997). Исследованы основные упруго-прочностные показатели этой уникальной ткани в норме (С. Э. Аветисов и соавт., 1988, 1990; 3. Gloster, E. S. Perkins, 1957; G. W. Nyquist, 1968; A. S. Kobayashi et а!, 1971; S. L. Woo et al 1972;
B. Jue, D. Maurice, 1986, D. Hoeltzel et al, 1992) и даже при некоторых патологических состояниях. Предел прочности целой роговицы, определяющийся в основном ее сгромой (вклад боуменовой мембраны практически не существенен), в физиологических условиях составляет (19.1±3.5)х106 N/m2, при этом передняя часть стромы на 25% прочнее, чем задняя (Т. Seiler et al, 1992; М. Bryant et al, 1994; D. Park et al, 1995; E. Sporl et al, 1997). При кератоконусе модуль Юнга в центральной зоне роговицы снижается (S. Nash et al, 1982, 3. Wollensak et al, 1987;
C. Edmund, 1988, 1989). Некоторые авторы полагают, что передняя радиальная кератотомия приводит к некоторому повышению этого показателя в отдаленном послеоперационном периоде (В.Т. Михеев,
А.Н. Бессарабов, 1983; М. Bryant etal, 1994). Однако эти данные расходятся с результатами работы Р. М. Pinsky et al (1991), в которой представлена конечно-элементная модель роговицы и исследована ее прочность при данном хирургическом вмешательстве, т.е. при нанесении нескольких несквозных разрезов на периферии роговицы в радиальном направлении. Считая, что механические свойства коллагеновой пластинки ортотропны, а модуль упругости коллагеновых волокон очень велик по сравнению с модулем упругости связующего вещества (коэффициент Пуассона с учетом несжимаемости роговицы принимается равным 0.5), авторы приводят значение эквивалентного модуля упругости стромы D=0.314 ГПа. Они приходят к выводу, что такая операция существенно понижает механическую прочность роговой оболочки, что может привести к
22
серьезным осложнениям, ставящим данную операцию в разряд неоправданно рискованных для пациента.
Необходимость расчета механических напряжений в роговице и оценки их влияния на возможный исход кератотомии и других рефракционных операций, в том числе эксимер-лазерных воздействий, а также кератопластики была продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет (А. И. Ивашина и соавт. 1983, 1986, 1988; С. Э. Аветисов и соавт., 1990; С. Э. Аветисов, В. Р. Мамиконян, 1983; Т. Seiler, 1988;
H. L. Yen, 1992; Р. Roy etal, 1995; A. I. Veres et al, 1995, Р. L. Prendiville et а/., 1995; М. В. Bryant, P. J. McDonnell, 1995; E. Spoerl et а/., 1995). В силу очевидной практической ценности биомеханические исследования в этом направлении необходимо продолжить, однако их возможный прогресс пока ограничен неполнотой данных о биомеханических свойствах роговицы.
Изучение механических параметров изолированной роговицы дает большой разброс показателей, обусловленный различными условиями эксперимента. В силу этого, а также ввиду несомненной ценности сведений о биомеханическом статусе роговицы, полученных в условиях живого глаза, весьма актуальными являются разработки опосредованных прижизненных методов оценки этого статуса, таких как оптическая и голографическая интерферометрия (R. F. Brubaker et al, 1975; W. Forster et al, 1992), механическая спектроскопия (В. Jean et al, 1993; F. Soergel et al, 1995), акустическая биометрия (C. A. Обрубов, 1998) и метод фотоупругости (А. И. Журавлев и соавт., 1990, 1995; А. И. Журавлев, 1996). Как показали авторы последнего метода, который представляется нам весьма перспективным, роговица обладает фотоупругими свойствами, причем перераспределение напряжений в силовых полях по контуру роговицы может рассматриваться как интегральный показатель изменений в биомеханической системе глаза в целом. По данным авторов метода, фотоупругость роговицы обладает характерными особенностями при различных офтальмопатологиях и может контролироваться во время
23
хирургических вмешательств. Весьма перспективным, на наш взгляд, может явиться метод непосредственной оценки биомеханических показателей роговицы, разработанный в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца
(Е. Н. Иомдина и соавт., 1994-1997), на котором мы подробнее остановимся ниже (см. главу 4).
1.1.2. Биомеханика хрусталика
Изучение биомеханических параметров хрусталика и его мышечносвязочного аппарата представляет значительный интерес как с физиологической, так и с хирургической точек зрения. С позиций
биомеханики хрусталик можно считать тонкостенной оболочкой
(моделирующей капсулой), определенным образом нагруженной изнутри и снаружи. Эластичность капсулы хрусталика, а также оптимальное соотношение биомеханических характеристик капсулы и внутреннего содержимого хрусталика во многом определяет его форму в процессе аккомодации (R. F. Fisher, 1969, 1983; J. F. Koretz, G. Н. Handelman, 1982). При этом в развитии пресбиопии (возрастном ослаблении аккомодации) именно изменение вязко-упругих свойств капсулы хрусталика, наряду со снижением эластичности цинновой связки, играет существенную роль
(Н. 1 Wyatt, 1993; В. Gilmartin, 1995).
В капсуле хрусталика, тонкой, бесструктурной, сильно преломляющей, высокоэластичной и довольно плотной мембране, хотя и представляющей единое образование, условно выделяют передний и задний отделы (переднюю и заднюю капсулы хрусталика). Толщина капсулы неоднородна, передняя ее часть даже в центре толще, чем задняя. Утолщение хрусталиковой сумки в биомеханическом плане представляет собой не что иное, как укрепленную "для прочности" зону фиксации связочного аппарата хрусталика. С помощью тензиометрических исследований, проведенных под руководством С. И. Федорова и Э. В. Егоровой (1992), была установлена прямая связь между прочностью и толщиной различных отделов капсулы прозрачного хрусталика. Так, в норме наибольшей пенетрационной
24
прочностью (в среднем 5.3 г/мм) характеризуется именно центральная зона передней капсулы.
Упруго-прочностные параметры капсулы хрусталика различаются не только топографически. Отмечено также их изменение с возрастом, а также в зависимости от рефракции и наличия помутнений (Н. Ф. Коростелева и соавт., 1985; Т. И. Ронкина и соавт., 1989). Задняя капсула с возрастом утолщается, и прочность ее постепенно возрастает от 1.6 г/мм2 у лиц моложе 40 лет до 3.02 г/мм2 у лиц старше 60 лет. В то же время при наличии зрелой катаракты предел прочности этой зоны снижается практически в три раза. Модуль упругости передней капсулы хрусталика закономерно снижается с возрастом с 7х107дин/см2 при рождении до 1х107 дин/см2 к 80 годам (R. Fisher, 1969).При грубых деструктивных изменениях передней капсулы катарактальных хрусталиков предел ее прочности также снижается и составляет 2.9 г/мм2, а в отдельных случаях оказывается менее 1 г/мм2.
В глазной хирургии эти показатели необходимо учитывать, в частности, при проведении операций по поводу катаракты, так как во время экстракции ядра максимально допустимая деформация капсулы не должна превышать 60% (Е. I. Assia et a/.r 1991). Кроме того, указанные характеристики важны еще и для расчета упругих сил опорных элементов интраокулярных линз, а также для разработки новых видов таких линз (Н. Ф. Коростелева и соавт., 1985; С. И. Федоров и соавт. 1986; R. Guthoft et а/., 1990).
Биомеханическому моделированию хрусталика современные исследователи уделяют недостаточно внимания, несмотря на важность этой проблемы для практической офтальмологии, в частности, для диагностики и лечения контузионного подвывиха хрусталика. Следует отметить работу О. V. Svetlova, A. A. Kugleev (1995), где авторы проводят оценку смещения хрусталика при повреждении части волокон ресничного пояска. Хрусталик с системой цинновых связок моделируется диском в упругом подвесе. В
25
наиболее адекватной, на наш взгляд, модели, предложенной К. Е. Котляром (1996), описывающей взаимодействие дренажной и аккомодационной регуляторных систем, хрусталик моделируется пятью стержнями, связанными между собой шарнирами, снабженными упругими и вязкими угловыми элементами. Путем подбора характеристик этих элементов -жесткости и вязкости - можно приблизить механические свойства модельного хрусталика к свойствам, реально существующим в условиях конкретного состояния глаза.
1.1.3. Биомеханика стекловидного тела и сосудистой оболочки
О биомеханических свойствах стекловидного тела и сосудистой оболочки глаза (хориоидеи) известно пока недостаточно, хотя оба этих компонента, как по отдельности, так и во взаимодействии, играют немаловажную функциональную роль. С точки зрения биомеханики стекловидное тело, заполняющее всю внутреннюю полость глазного яблока позади хрусталика, поддерживает определенный уровень внутриглазного давления и обеспечивает нормальное прилегание внутренних оболочек глаза (хориоидеи и сетчатки). Стекловидное тело представляет собой прозрачный оформленный гель, состоящий из жидких фракций и пленчатых гиалоидных структур. Гель сформирован коллагеновой фибриллярной стромой и связанным с ней вязким раствором гиалуроновой кислоты (А. И. Горбань,
O.A. Джалиашвили, 1993). Рост и развитие глазного яблока сопровождается адекватным повышением объема стекловидного тела: к подростковому возрасту он увеличивается с 1 мл до 3-4 мл (В. Tolentino et aL, 1976). По современным представлениям (Д. И. Антелава и соавт., 1986), основная масса стекловидного тела, наряду с оптически пустыми зонами, содержит воронкообразные комплексы видимых мембранелл (тонкие волокнистые пластинки, отражающие свет) - витреальные тракты. Они характеризуются повышенной механической прочностью и способны передавать тракции на сетчатку. Различают преретинальный, срединный, венечный и гиалоидный тракты. Стабильность такой структуры стекловидного тела (а также его
26
прилегание к сетчатке) во многом зависит от устойчивости витреума к периодическому механическому давлению со стороны хориоидеи, чей объем колеблется в соответствии с изменяющимся кровенаполнением (R. Weale, 1982). По-видимому, основное биомеханическое назначение трактов стекловидного тела - гасить колебания во-время многочисленных и резких движений глаза, демпфирование колебаний и ускорений оформленных частей витреума при движениях и сотрясениях глаз. Экспериментальные исследования, проведенные на энуклеированных глазах человека и кролика, показали, что в норме стекловидное тело передает приложенные усилия равномерно во всех направлениях, т.е. ведет себя как жидкость, не обладающая какими-либо ориентированными силовыми линиями, однако в патологических ситуациях, например, при высокой близорукости, эта ситуация меняется (A. Arciniegas eta/., 1979; 1986).
Обсуждается также участие стекловидного тела - непосредственное (хотя и пассивное) - в акте аккомодации, поскольку оно, демпфируя и поддавливая хрусталик, позволяет последнему незначительно смещаться вдоль передне-задней оси (D. Coleman, 1970; R. Fisher, 1983; J. Koretz, G. Handelman, 1982). Стекловидное тело в совокупности с задними пограничными волокнами цинновой связки и хориоидеей, возможно, является механизмом тонкой настройки аккомодационного аппарата глаза. В соответствии с этим предположением, а также с учетом мнения Г. Бранкова (1981) о том, что биологические жидкости обычно являются неньютоновскими (т.е. такими, для которых зависимость между касательными напряжениями и скоростью деформации нелинейна), было предложено биомеханически описывать стекловидное тело с помощью модели Максвелла (К. Е. Котляр, 1996). В дальнейшем, когда биомеханические свойства стекловидного тела будут изучены полнее, эта модель, видимо, уступит более адекватной. Хотя стекловидное тело занимает большую часть внутреннего объема глазного яблока, его роль во взаимодействии с другими внутриглазными структурами в нормальных и
27
экстремальных ситуациях (удар, вибрация, резкое повышение давления) еще предстоит изучить. Таким образом, построение биомеханической модели стекловидного тела интересно и важно не только для создания наиболее полной схемы работы аккомодационного аппарата, но также и для моделирования травматических поражений глаз (О. В. Светлова, 1993). По нашим данным, попытки построить такую модель пока не предпринимались.
Как уже упоминалось, хориоидея, осуществляя, прежде всего, трофическую функцию, принимает участие и в механизме аккомодации (G. Van Alphen, 1961, 1986; D. Coleman, 1970; W. Graebel, G. Van Alphen, 1977). Механическое напряжение сосудистой оболочки при сокращении цилиарной мышцы обнаружили еще в прошлом веке С. Voelckers и V. Hensen (1866). Во время аккомодации хориоидея способна сдвигаться на расстояние до 0.3 мм (R. Weale, 1982). Благодаря изменению своей толщины, хориоидея может изменять рефракцию глаза, сдвигая сетчатку вперед или назад (J. Wallman et а!, 1992, 1995). Возможно, хориоидея участвует также в механизме регуляции оттока водянистой влаги (и, следовательно, ВГД), являясь своеобразным "поршнем" для нее при окулярной пульсации (С. Phillips eta!., 1992).
Удалось измерить некоторые биомеханические параметры этой уникальной ткани, в частности, модуль упругости, который оказался выше в меридиональном направлении (477.2 кРа), чем в экваториальном (193.1 кРа) (R. Moses, 1965). Весьма тщательные исследования, проведенные J. Sauigozis et а1 (1983, 1986), выявили, что при одноосном нагружении цилиарная мышца и хориоидея здоровых глаз человека характеризуются нелинейной зависимостью между напряжением и деформацией. При увеличении нагрузки жесткость ткани возрастает, при этом максимальный тангенциальный модуль упругости изменяется в среднем от 555.3 кРа до 519.6 кРа. В целом сосудистая оболочка характеризуется в норме анизотропией механических свойств и их неоднородностью, поскольку биомеханические показатели различных ее участков (в частности, зоны
28
цилиарного тела и области заднего полюса глаза) существенно отличаются друг от друга. Весьма важным результатом проведенного исследования можно считать обнаружение изменений биомеханических свойств хориоидеи при миопии по сравнению с эмметропией, локализованных в основном в области заднего полюса глаза. Повышенная жесткость ткани и пониженная устойчивость к растяжению, по мнению авторов, увеличивают риск отслойки или даже разрыва внутренних оболочек глаза при миопии. Биомеханические нарушения, обнаруженные в хориоидее при этой патологии, коррелируют с ее существенными трофическими и дегенеративными изменениями, описанными В. Curtin (1985).
Несомненно, углубление наших представлений о биомеханических особенностях стекловидного тела и сосудистой оболочки глаза, о зависимости их биомеханического состояния от ВГД и биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки глаза помогло бы решить многие вопросы, связанные с возникновением и развитием таких серьезных офтальмопатологий, как глаукома, прогрессирующая близорукость, хориоретинальная отслойка и др.
1.1.4. Биомеханические аспекты физиологии и патологии внутриглазного давления. Ригидность глаза
К разделам офтальмологии, наиболее тесно связанным с биомеханикой, относятся, по нашему мнению, физиология и патология регуляции внутриглазного давления, вопросы тонометрии глаза. Основы применения механической теории оболочек, гидростатики и гидродинамики, механикоматематического анализа к проблемам функционирования дренажной системы глаза, регуляции ВГД, его измерению и к исследованию так называемого коэффициента ригидности глаза были заложены в ставших уже классическими работах С. Ф. Кальфа (1927, 1936), J. S. Friedenwald (1939), М. В. Вургафта (1967, 1988), А. И. Дашевского и соавт. (1975, 1977) и, безусловно, А. П. Нестерова и соавт. (1968, 1974).