Вы здесь

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 2-R-4(3Н)хіназолону(тіону).

Автор: 
Нікітін Владислав Олександрович
Тип работы: 
Дис. канд. наук
Год: 
2007
Артикул:
0407U001799
99 грн
(320 руб)
Добавить в корзину

Содержимое

РОЗДІЛ III
БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК
Літературні дані про різнобічну біологічну активність хіназолінів [147-224], та порівняно невеликий відсоток вивченості сірковмісних похідних, спонукали нас до вивчення цього питання. Актуальності пошуку БАР серед синтезованих сполук додав також факт розробки сучасного препарату "Тіотриазолін", що проявляє різнопланову біологічну активність [228]. За хімічною структурою він також є S-заміщеним похідним азагетероциклу, тож ця тематика не могла не зацікавити кола вчених, що займаються вивченням антиоксидантів із гепатопротекторною активністю. Це питання стало предметом наших спільних досліджень із кафедрою фармакології та медичної рецептури ЗДМУ (зав. каф. д.біол.н. професор Бєленічев І.Ф.) та Інститутом фармакології і токсикології АМН України (зав. відділу чл.-кор. АМН України д.м.н. професор Губський Ю.І) в рамках спільної науково-дослідної роботи за темою "Дослідження антирадикальних та антиоксидантних властивостей похідних хіназоліну з метою пошуку фізіологічно активних сполук цитопротективної дії на моделі хімічного ураження печінки (2004-2006 рр.)."
3.1. Вивчення антирадикальної активності синтезованих сполук
На сьогодні встановлено, що виникнення патологічних станів організму в більшості випадків супроводжується процесами вільно-радикального окислення, яке призводить до ушкоджень на клітинному рівні [229-231]. Для пригнічення, або хоча б зменшення масштабів цих процесів сучасна медицина потребує нових ефективних та малотоксичних препаратів-антиоксидантів. З метою їх створення була розроблена відповідна концепція, що спирається на декілька тез: по-перше увагу привертають сполуки, що мають у своїй структурі фрагменти характерні для природних, або вже відомих синтетичних антиоксидантів; по-друге, вважається, що сполуки-претенденти мають бути ефективними "пастками" активних форм кисню (АФК).
Для скринінгу антирадикальної активності (АРА) в останній час широко використовують ряд фізичних, фізико-хімічних та хімічних методів [232, 233]:
> з використанням стабільних радикалів (вердазильного або 2,2-дифеніл-1-пікрилгідразину);
> гасіння хемілюменісценції;
> інгібування АФК та NO і реєстрація зниження їх концентрації або накопичення стабільних метаболітів методами ЕПР, вольтамперометрії тощо.
Відсоток зниження даних показників в системі з досліджуваними сполуками відносно контрольної системи визначається як АРА.
Оцінку АРА синтезованих сполук у дослідах in vitro проводили на моделях ініціювання ВРО: по інгібуванню супероксидрадикалу [232, 233] та активних форм NO [232, 233], і по стабільній формі радикалу дифенілпікрилгідразину (ДФПГ) [234].
Одержані результати вказують на те, що всі досліджувані сполуки володіють АРА різної тропності до відповідних радикалів (таблиця 3.1).
Таблиця 3.1
Антирадикальна активність сполук щодо різних видів радикалів (%)
Сполука*ДФПГГальмування утворення супероксидрадикалуГальмування утворення пероксинітритрадикалу12342.0d15.899.0941.72.0c19.040.02.2638.153.32.3890.115.933.32.3923.8402.4023.836.72.427576.72.4361.9702.4464.3702.4528.640Продовження таблиці 3.112342.463146.72.4766.783.32.4895.293.32.5066.756.72.5157.166.72.5228.643.32.5333.3502.5495.293.32.5552.4502.5676.273.32.5771.4702.5823.846.72.6233.3602.6328.6402.6414.3302.659.526.72.66-38.1-23.32.672.433.32.8115.727.236.02.8226.832.053.82.8321.230.042.32.8422.216.051.22.8533.330.036.02.8624.432.036.02.8734.713.68.32.8834.713.616.72.9019.036.72.9133.346.7Дибунол81.9--Сечовина-35.0-N-Ацетилцистеїн--62.2 Примітка: * - n=6
Так, метод оцінки АРА із застосуванням ДФПГ показав, що більшість сірковмісних похідних хіназоліну проявляють значну активність, яка перевищує активність еталонного препарату "Тіотриазолін". Крім того, необхідно виділити сполуку 2.38, яка перевищує активність референс-сполуки "Дибунол" на 8,18% і є ефективною "пасткою" вільних радикалів ("free radical scavenger"). Досліджувані сполуки також є ефективними "пастками" вільного аніон-радикалу кисню (О2((), який утворюється у неферментативній реакції аутоокислення адреналіну в адренохром. Це стосується, насамперед, кетонів похідних 4-тіохіназоліну та 2-метил-4-тіохіназоліну, активність же відповідних кислот та 2-(2-стирил-хіназолін-4-ілтіо)-1-R1-етанонів не перевищила значення референс-сполуки сечовини (35.0%). Серед досліджуваних сполук серйозну увагу привертають до себе похідні, що за силою дії перевищили активність сечовини вдвічі та навіть втричі. Це 2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)-1-(тіофен-2-іл)етанони (R=H 2.48-95.2%, R=Me 2.56-76.2%), 1-(3-метокси-феніл)-2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)етанони (R=H 2.42-75.0%, R=Me 2.54-95.2%), 2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-7-іл)етанони (R=H 2.43-61.9%, R=Me 2.57-71.4%), 1-(4-дифторметокси-феніл)-2-(хіназолін-4-ілтіо)етанон (2.44-64.3%), 1-(бензофуран-2-іл)-2-(хіназолін-4-ілтіо)етанон (2.47-66.7%) та 2-(2-метил-хіназолін-4-ілтіо)-1-фенілетанон (2.50-66.7%). Перевірка на здатність ефективно зв'язувати пероксинітритрадикал показала, що здебільшого ті ж самі сполуки є найактивнішими: 2.42-76.7%, 2.43-70.0%, 2.44-70.0%, 2.47-83.3%, 2.48-93.3%, 2.54-93.3%, 2.56-73.3% та 2.57-70.0%. До цього переліку додається 2-(2-метил-хіназолін-4-ілтіо)-1-(3-хлор-феніл)етанон (2.51-66.7%), що також показав активність вищу за референс-сполуку N-ацетилцистеїн (62.2%). Залишається також тенденція до низької АРА в ряду кислот (в середньому 30-40%) та 2-(2-стирилхіназолін-4-ілтіо)-1-R1-етанонів (в середньому 20-30%). Привертає увагу 1-(2,5-дихлорфеніл)-2-(2-стирилхіназолін-4-ілтіо)етанон (2.66), що на двох даних моделях проявив себе як прооксидант. Та, взагалі, треба зазначити, що окрім похідних бензфурану, інші кетони які схильні до сульфідного стиснення проявляють, як правило, меншу АРА.
3.2. Вивчення антиоксидантної активності